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Die Dalmatiner Pongo und Perdi sind schuld, daß Roger (Jeff Daniels) und Anita (Joely Richardson) sich kennenlernen. Die beiden entdecken, daß sie außer ihrer Vorliebe für die gepunkteten Hunde noch mehr gemeinsam haben, heiraten, und schon bald sagt sich Nachwuchs an, auch bei ihren geliebten Vierbeinern, und die bringen 15 gesunde Dalmatiner-Welpen zur Welt. Genau auf diese Tiere hat es Modeschöpferin Cruella DeVil (Glenn Close) abgesehen; eigentlich nur auf deren Pelze, die sie zum Grundstoff ihrer neuesten Kollektion verarbeiten will. Als Anita sich weigert, die Tiere zu verkaufen, engagiert Cruella die beiden Möchtegern-Gangster Jasper (Hugh Laurie) und Horace (Mark Williams), um die Vierbeiner zu stehlen. Nicht nur die 15, sondern 101 Dalmatiner. Aber Cruella hat nicht mit dem Zusammenhalt der Tiere gerechnet...
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